Väitös: Koirien luusto- ja hermostosairauksiin löytyi uusia tautigeenejä

e3eb5527-a56e-4923-9270-15c939b284b7-main_image

Kuva: Arto Rantanen

Koiraroduissa esiintyy erilaisia luuston kehitykseen ja hermoston toimintaan liittyviä perinnöllisiä sairauksia. FM Kaisa Kyöstilä selvittää väitöskirjatyössään yhden perinnöllisen luustosairauden sekä kahden hermostorappeumasairauden geneettistä taustaa koirissa. Kyöstilä tunnisti tutkimuksessaan kyseisiin sairauksiin liittyvät geenivirheet ja samalla paljastui uusia tautimekanismeja. Kyöstilän tutkimustulokset ovat mahdollistaneet koirien testaamisen näiden geenivirheiden suhteen, mikä auttaa sekä sairausdiagnostiikassa että jalostustyössä. Tutkimuksen löydöistä voi lisäksi olla hyötyä ihmislääketieteessä, sillä koirien sairauksiin yhdistetyt geenit saatavat liittyä myös ihmisten vastaaviin sairauksiin.

Nykyisten koirarotujen populaatiorakenteesta ja jalustushistoriasta johtuen erityisesti peittyvän periytymismallin omaavia sairauksia tavataan useissa roduissa. Kyöstilän väitöstutkimuksessa tutkittiin kolmea tällaista sairautta. Näiden sairauksien taustalta paljastui uusia geenivirheitä ja sairauksien syntyyn liittyviä mekanismeja.

Harmaissa norjanhirvikoirissa sekä karjalankarhukoirissa esiintyvän kasvuhäiriön geenivirhe tunnistettu

Kyöstilä selvitti tutkimuksessaan harmaissa norjanhirvikoirissa sekä karjalankarhukoirissa esiintyvän kondrodysplasian, eli rustonsisäisen luutumisen häiriön, perinnöllistä taustaa. Sairailta koirilta tunnistettiin mutaatio ITGA10-geenistä. ITGA10-geeni koodaa luiden kasvulevyissä toimivaa α10-intergriini proteiinia, joka muodostaa rustosolujen pinnalla kollageenejä sitovan α10β1-integriini reseptorin. Geenivirheen seurauksena sairailta koirilta puuttuu kyseinen integriini reseptori, mikä johtaa luuston kasvun häiriintymiseen ja lyhytkasvuisuuteen.

Pikkuaivojen rappeumaa aiheuttavat geenivirheet tunnistettu kahdella rodulla

Kyöstilä tunnisti lisäksi kahteen eri hermostorappeumasairauteen liittyvät geenivirheet. SEL1L-geenin virhe liitettiin suomenajokoirilla esiintyvään pentuiän pikkuaivorappeumaan ja ATG4D-geenin virhe lagotto romagnolo -rodussa tunnistettuun, uuden tyyppiseen hermostosairauteen, joka alkaa nuoruus- tai aikuisiällä. Molemmissa roduissa sairaiden koirien pääasiallinen oire on etenevä pikkuaivoataksia, joka ilmenee tahdonalaisten liikkeiden koordinaation häiriöinä, joskin lagotto romagnolo -rodussa solutason muutoksia nähdään pikkuaivojen lisäksi myös muualla hermostossa sekä muissa elimissä, kun taas suomenajokoirissa solukato on rajoittunut pikkuaivoihin. Sekä SEL1L– että ATG4D geenin toiminta liittyy solunsisäisiin ”siivous” –mekanismeihin, jotka ovat Kyöstilän tutkimuksen tulosten perusteella tärkeitä hermoston normaalille toiminalle. SEL1L-proteiinilla on rooli solulimakalvostoon kytkeytyneessä proteiinien laaduntarkkailussa ja hajotuksessa. ATG4D-proteiinin toiminta liittyy taas autofagosytoosiin, jonka välityksellä soluissa hajotetaan ja kierrätetään proteiinikasautumia sekä soluelimiä.

Kyöstilän väitöstutkimuksessa koirilta tunnistettuja sairausgeenejä ei ole aiemmin liitetty vastaaviin sairauksiin muissa lajeissa. ”Koska koirien perinnölliset sairaudet vastaavat usein sekä geneettiseltä taustaltaan että kliiniseltä kuvaltaan ihmisten vastaavia sairauksia, voidaankin koiragenetiikan tutkimuksesta saatavaa tietoa soveltaa eläinlääketieteen lisäksi myös ihmisten ja muiden lajien perinnöllisten sairauksien ymmärtämiseen” Kyöstilä summaa. Kyöstilän väitöstutkimus oli osa professori Hannes Lohen johtamaa laajempaa koirien geenitutkimus hanketta.

FM Kaisa Kyöstilä väittelee eläinlääketieteellisessä tiedekunnassa Helsingin
yliopiston päärakennuksessa Auditorium XII (Käyntiosoite: Unioninkatu 34)
perjantaina 04.12.2015 kello 12 aiheesta:

“Identification of novel mutations and molecular pathways for canine neurodegeneration and chondrodysplasia”

Väitöskirja kuuluu eläinlääketieteellisen genetiikan alaan.

Vastaväittäjänä toimii professori James Mickelson (Minnesotan yliopisto,
Yhdysvallat) ja kustoksena professori Hannes Lohi.

Varhaiset kokemukset ja liikunta vaikuttavat koirien pelokkuuteen

1eb56b23-75d8-4887-9d5e-f66df313d3a5-main_image

Kuva: Paula Kukkonen.

Helsingin yliopistossa ja Folkälsanin tutkimuskeskuksessa toimivan professori Hannes Lohen johtama geenitutkimusryhmä on selvittänyt erilaisten ympäristötekijöiden merkitystä koirien ääniarkuuteen, yleiseen pelokkuuteen sekä eroahdistukseen. Reilun 3000 koiran laajuinen kyselytutkimus paljasti varhaisiän kokemuksien, erityisesti emonhoidon laadun ja sosiaalistamisen, merkityksen myöhempään pelokkuuteen. Myös päivittäisen liikunnan merkitys korostuu. Tutkimus paljastaa yhteisiä ympäristötekijöitä koirien ja ihmisen ahdistushäiriöiden taustalta ja tuloksia voidaan hyödyntää hyvinvointi- ja jalostusohjelmien lisäksi myös geenitutkimuksissa. Tutkimus on julkaistu PLoS ONE-tiedejulkaisussa 3.11.2015.

Persoonallisuuteen, käyttäytymiseen ja käytöshäiriöihin vaikuttavat monet perintö- ja ympäristötekijät. Näiden eri tekijöiden parempi tuntemus antaisi uusia työkaluja pelokkuusongelmien hoitoon, koirien hyvinvoinnin edistämiseen ja tehokkaampien tutkimusasetelmien rakentamiseen. Koirien persoonallisuudella on suuri vaikutus sen omaan ja omistajan hyvinvointiin. Yleinen pelokkuus, kovien äänien pelko sekä eroahdistus ovat yleisimpiä pelokkuuteen liittyviä käyttäytymisongelmia koirilla. Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää millaisia ympäristötekijöitä näihin ominaisuuksiin liittyy ja huomioida niitä sitten tulevissa geenitutkimuksissa.

Laadukas emonhoito, sosiaalistaminen ja liikunta auttavat

Tutkimuksessa kerättiin reilun 3000 suomalaisen koiran käyttäytymistä kuvaava aineisto. Mukana oli koiria 192 eri rodusta. Tutkimukseen osallistuvat täyttivät koiran käyttäytymistä kartoittavan validoidun kyselylomakkeen, jonka on todettu korreloivan hyvin koiran käyttäytymisen kanssa. Kysely sisälsi kysymyksiä koiran käyttäytymisestä eri tilanteissa, mutta myös koiran pentuajan tapahtumista ja tämän hetken arjen rutiineista koiran elämässä.

Tutkimuksen mielenkiintoisimpiin löydöksiin liittyy pelokkuuden yhteys koiran varhaisenkehityksen tapahtumiin ja liikunnan määrään. Pelokkaat koirat olivat muita vähemmän sosiaalistettuja, ja ne olivat kokeneet myös huonompaa emonhoitoa. ”Sosiaalistamisen merkitys on tullut esille jo aiemmissa koiria koskevissa tutkimuksissa, mutta emonhoidon merkitys koirien pelokkuudelle todetaan tässä tutkimuksessa ensimmäistä kertaa. Sitä pitäisi tutkia koirilla yksityiskohtaisemmin jatkossa, sillä sen merkitys on todettu keskeiseksi muissakin lajeissa”, toteaa tutkija FT Katriina Tiira. Tutkimusryhmän aiempitutkimus paljasti huonolaatuisen emonhoidon altistavan stereotyyppiselle käyttäytymiselle.

Tutkimuksen mukaan ääniarat sekä eroahdistuneet koirat liikkuvat merkittävästi vähemmän verrattuna koiriin, joilla ei ole äänipelkoa tai eroahdistusta. ”Liikunnan on havaittu nostavan serotoniinitasoa sekä eläimillä että ihmisillä, joten liikunnan positiiviset vaikutuksen ovat todennäköisesti läsnä myös koirilla. Erityisesti liikunnan laadun merkitys korostui: pelkästään ääniarkoja koiria vertailtaessa havaittiin että vapaana juoksemaan pääseville koirille ääniarkuus kehittyi myöhemmin kuin hihnassa ulkoileville. Liikunnan positiivisia vaikutuksia on raportoitu myös ahdistuneisuudesta kärsivillä potilailla”, kertoo professori Lohi. Tutkijat huomauttavat samalla, että liikunnan ja arkuuden yhteys voi osaltaan selittyä sillä, että ääniarka koira saattaa pelästyä ulkoillessa helpommin, ja ulkoilumäärä on siksi pienempi.

Muut arkuustekijät

Tutkimuksen mukaan arkuus lievenee koirilla iän myötä: ne sopeutuvat pelottaviin tilanteisiin tai omistaja oppii puolestaan välttämään niitä. Ääniarkuuden suhteen tilanne on tutkimuksen mukaan päinvastainen; vanhemmilla koirilla on nuoria koiria enemmän ääniarkuutta. Tutkimus paljasti myös, että ei-pelokkailla koirilla oli useammin muuta koiraseuraa samassa taloudessa. Aiempien tutkimusten mukaisesti, tulokset paljastivat myös että arkuus on yleisempää nartuilla uroksiin verrattuna ja sterilointi altistaa erityisesti ääniarkuudelle.

Tutkimus on osa laajempaa Euroopan tiedeneuvoston rahoittamaa DOGPSYCH-hanketta, jossa pyritään selvittämään erialaisten ahdistuneisuushäiriöiden kuten arkuuden, pakko-oireisuuden ja ääniarkuuden geenitaustoja ja yhtäläisyyksiä ihmisen vastaaviin sairauksiin.

Professori Lohen tutkimusryhmä toimii Helsingin yliopistossa sekä eläinlääketieteellisessä että lääketieteellisessä tiedekunnassa ja Folkhälsanin tutkimuskeskuksessa, ja hänen tutkimustaan rahoittavat Helsingin yliopiston lisäksi muun muassa Suomen Akatemia, EU (LUPA), Euroopan tiedeneuvosto, ERANET-NEURON Mental Disorders, Sigrid Juséliuksen Säätiö, Suomen Kulttuurirahasto, Jane ja Aatos Erkon säätiö, Biocentrum Helsinki ja Folkhälsan.

Väitös: Ihmisten astmalääke budesonidi soveltuu myös koirien hengitystiesairauksien hoitoon

11df20fb-fe9a-4989-80a6-1e58061d1e66-main_image

Koira hengittää astmalääkettä. Kuva: Marika Melamies.

Henkitorven, keuhkoputkien ja keuhkokudoksen sairaudet ovat koirilla melko yleisiä. Tyypillisiä oireita ovat jatkuva yskä, limaiset yskökset sekä rasituksensietokyvyn heikentyminen. Oireet ovat usein niin vakavia, että ne alentavat merkittävästi niin lemmikin kuin omistajankin elämänlaatua. Koirien hengitystiesairauksien hoito on usein oireenmukaista, koska parantavaa lääkitystä ei ole. ELL Marika Melamies selvittää väitöstutkimuksessaan sekä diagnostista menetelmää että hoitomuotoa, hengitettävää kortikosteroidia, jonka käytöstä lemmikkieläimillä ei ole aikaisempaa tutkimustietoa. Melamiehen tutkimus osoittaa, että hengitettävän kortikosteroidin, budesonidin, käyttö koirilla on turvallista.

Hengitystiesairauksien hoidon kehittymisen kannalta on oleellista, että diagnosoinnissa käytettävät menetelmät ovat luotettavia sekä lääkitykset turvallisia ja helposti annosteltavia.

Yksi yleisimmin käytetyistä hoitomuodoista on pitkäkestoinen kortikosteroidilääkitys. Erityisesti suun kautta annosteltaessa kortikosteroidit voivat aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten runsasta juomista ja virtsaamista, ruokahalun voimakasta kasvua, mahalaukun limakalvon haavaumia, elimistön puolustuskyvyn heikkenemistä, sydämen tiheälyöntisyyttä, lihaskatoa, sokeritautia, sekä pahimmillaan elimistön oman kortisolituotannon lamaantumista. Hengitysteiden kautta annosteltavien eli inhaloitavien kortikosteroidien käyttö on pienemmän haittavaikutusriskin takia vakiintunut hoitomuoto ihmisen astman ja pitkittyneen keuhkoputkentulehduksen hoidossa ja se on yleistymässä myös lemmikkieläimillä, vaikka aikaisempaa tutkimustietoa näiden lääkeaineiden farmakokinetiikasta, eli lääkeaineen imeytymisestä, jakautumisesta elimistössä, metaboliasta ja erittymisestä, koirilla ei ole.

Monissa hengitystiesairauksissa taudin syyn selvitys vaatii muiden tutkimusten lisäksi hengitysteiden tähystämisen ja keuhkohuuhtelunäytteen ottamisen, jotta saadaan kerättyä epiteelejä verhoavaa nestettä (ELF). Melamies tutki keuhkohuuhtelunäytteessä käytetyn nestemäärän vaikutusta takaisin saadun ELF:in määrään. Tulokset osoittivat, että huuhtelunesteen määrän suhteuttaminen koiran painoon tuotti vakaamman ELF:in saannon kuin vakionestemäärän käyttö.

Lisäksi Melamies tutki inhaloitavan eli hengitettävän kortikosteroidin, budesonidin, farmakokineettisiä ominaisuuksia inhalaation ja suonensisäisen annostelun jälkeen. Inhaloidun budesonidin farmakokinetiikassa ei havaittu suuria eroja verrattuna lapsilla saatuihin tuloksiin mutta budesonidin keuhkohyötyosuus jäi koirilla hieman matalammaksi. Melamiehen tutkimus osoitti inhaloitavan budesonidin käytön olevan turvallista koirilla. Melamies osallistui myös budesonidin määritysmenetelmän kehittämiseen ja validointiin.

Melamies tutki myös kortikosteroidien haittavaikutuksia. Koirat saivat kortikosteroidilääkitystä kuukauden ajan hengitysteiden kautta (budesonidi tai flutikasonipropionaatti) tai suun kautta (prednisoloni). Tutkimuksessa todettiin sekä prednisolonin että flutikasonipropionaatin lamaavan elimistön omaa kortisolituotantoa toisin kuin budesonidin. Tulos osoitti, että käytetyillä annoksilla haittavaikutusten riski inhaloitavalla budesonidilla oli pienempi kuin muilla tutkituilla lääkkeillä.
Melamiehen väitöstutkimus tuo uutta tietoa koirien keuhkohuuhtelunäytteessä käytettävästä nestemäärästä sekä inhaloitavan budesonidin farmakokinetiikasta ja haittavaikutuksista. ”Tutkimustulosten perusteella tutkimuksia inhaloitavan budesonidin käytöstä koirien hengitystiesairauksien hoidossa kannattaa jatkaa” toteaa Melamies.

ELL Marika Melamies väittelee eläinlääketieteellisessä tiedekunnassa Helsingin yliopiston EE-rakennuksen

Walter-salissa (Agnes Sjöbergin katu 2) perjantaina 6.11.2015 klo 12 aiheesta:
“Studies on Canine Lower Respiratory Tract with Special Reference to Inhaled Corticosteroids”
Väitöskirja kuuluu pieneläinten sairauksien alaan.
Vastaväittäjänä toimii professori Cecile Clercx (University of Liége, Belgia) ja kustoksena Thomas Spillmann.

Linkit

Väitöskirjan elektroninen versio