Eläinlääketiede

Uusi hermorappeumasairaus ja sitä aiheuttava geenivirhe tunnistettu

2c3e901c-6ee2-4a6c-8b21-7062067b6a39-main_image

Lagotto Romagnolo. Kuva: Marko Saren.

Professori Hannes Lohen (HY ja Folkhälsan) ja Tosso Leebin (Bernin yliopisto) tutkimusryhmien johtama kansainvälinen hanke yhteistyössä Helsingin yliopiston eläinlääketieteellisen tiedekunnan neurologiaan ja patologiaan erikoistuneiden eläinlääkäreiden kanssa ovat tunnistaneet koirista uuden hermorappeumasairauden ja siihen liittyvän toimintahäiriön ATG4D-geenistä. Tutkimustulokset avaavat uusia näkymiä hermosolujen toimintaan ja parempien hoitomuotojen kehittämiseen hermorappeumasairauksiin. Lisäksi ATG4D-geenia voidaan pitää ehdokasgeeninä ihmisillä esiintyviin vastaavantyyppisiin rappeumasairauksiin. Tutkimus julkaistiin arvostetussa PLoS Genetics –lehdessä 15.4.2015.

Suomalais-sveitsiläinen tutkimusyhteistyö on johtanut läpimurtoon Lagotto Romagnolo -rotua koskevassa aivotutkimuksessa. Lagotto Romagnolo on Italiasta maailmalle levinnyt mm. tryffelien etsitään käytetty koirarotu. Rotu on ollut geenitutkijoiden kiinnostuksen kohteena siinä esiintyvien erilaisten periytyvien hermostosairauksien vuoksi. Nyt julkaistu tutkimus paljastaa rodusta uudentyppisen hermorappeumasairauden, jonka patologiset löydökset näkyvät keskushermoston lisäksi myös monissa muissa elimissä. Sairaat koirat kärsivät pääasiallisesti pikkuaivojen toimintahäiriöistä, joka näkyy liikekoordinaation puutteena. Osalla sairaista koiria esiintyy myös epänormaaleja silmänliikkeitä sekä käytösmuutoksia. Sairauden alkamisikä vaihtelee neljästä kuukaudesta neljään vuoteen.

Geenilöytö avaa näkymiä hermorappeumien syihin

Geneettiset tutkimukset paljastivat hermorappeumaa sairastavilta koirilta yhden emäksen muutoksen ATG4D-geenissä. ATG4D-geenin toiminta liittyy erityiseen solunsisäiseen ”puhdistusjärjestelmään” eli autofagosytoosimekanismiin, jonka välityksellä solu hajottaa esimerkiksi vaurioituneita soluelimiä ja pitää yllä solujen normaalitoimintaa. Mekanismi on tärkeä myös solujen ravintoaineiden kierrättäjä haastavammissa olosuhteissa kuten nälkiintymisen aikana. Sairaiden koirien aivokudoksesta löytyikin merkkejä autofagosytoosin häiriintymisestä.

ATG4D-geeniä ei ole aiemmin liitetty perinnöllisiin sairauksiin ja sitä voidaan pitää näiden tutkimustulosten myötä hyvänä ehdokasgeeninä ihmisillä esiintyviin vastaavantyyppisiin rappeumasairauksiin. ”Uusi geenilöytö mahdollistaa varsinaisen tautimekanismin selvittämisen yksityiskohtaisemmin ja auttaa samalla ymmärtämään hermoston normaaleja toimintamalleja. Tutkimuksella voi olla laajempaakin merkitystä hermorappeumien ymmärtämisessä ja hoitamisessa tulevaisuudessa”, iloitsee professori Hannes Lohi. Koiramallia voi olla mahdollista tulevaisuudessa hyödyntää myös uusien terapiamuotojen kehittämisessä.

Geenitesti auttaa jalostuksessa ja diagnostiikassa

Tutkimuksen tulokset ovat jo suoraan edistäneet Lagotto Romagnolo –rodun terveyttä geenivirheen kantajien tunnistamiseksi kehitetyn geenitestin välityksellä. ”Geenitesti auttaa jalostusvalintojen lisäksi myös eläinlääkäreiden diagnostiikkaa. Rodussa esiintyy samankaltaisia hermostosairauksia ja geenitestiä voi hyödyntää niiden erotusdiagnostiikassa. Tämä edistää myös vielä ratkaisemattomien hermostosairauksien geenikartoituksia rodussa”, kertoo artikkelin ykköskirjoittaja, väitöskirjatutkija Kaisa Kyöstilä. Tutkimus on osa hänen pian valmistuvaa väitöskirjatyötään.

Tutkimusprojekti on hyvä esimerkki kliinisen ja perustutkimuksen yhteistyöstä, sillä hankkeessa oli mukana tutkijoita mm. eläinlääketieteellisen tiedekunnan neurologian ja patologian yksiköistä sekä eläinneurologeja eri puolilta Eurooppaa.

Alkuperäinen artikkeli:

K Kyöstilä, P Syrjä,V Jagannathan, G Chandrasekar,TS Jokinen, EH Seppälä, D Becker, M Drögemüller, E Dietschi, C Drögemüller, J Lang, F Steffen, C Rohdin, KH Jäderlund, AK Lappalainen, K Hahn, P Wohlsein, W Baumgärtner, D Henke, A Oevermann, J Kere,H Lohi, T Leeb. A Missense Change in the ATG4D Gene Links Aberrant Autophagy to a Neurodegenerative Vacuolar Storage Disease. PLOS Genet.2015. DOI: 10.1371/journal.pgen.1005169.

Professori Hannes Lohen johtama tutkimusryhmä toimii Helsingin yliopiston eläinlääketieteellisessa ja lääketieteellisessa tiedekunnassa sekä Folkhälsanin tutkimuskeskuksessa. Professori Lohen tutkimusta ovat tukeneet mm. Helsingin yliopisto, Suomen Akatemia, Sigrid Juseliuksen säätiö, Euroopan tiedeneuvosto, Biocentrum Helsinki, Jane ja Aatos Erkon Säätiö sekä Folkhälsanin tutkimuskeskus.

MERTK-geenin toimintahäiriö aiheuttaa uudentyyppisen verkkokalvonrappeuman länsigöötanmaanpystykorvilla

256a518c-28c5-4636-a460-456d028d5cae-main_image
Kuva: länsigöötanmaanpystykorva. Kuvaaja: Marja-Liisa Lainepää
Professori Hannes Lohen johtama koirien geenitutkimusryhmä Helsingin yliopistosta on yhteistyössä yhdysvaltalaisen eläinlääkäri Andras Komáromyn kanssa kuvannut uudentyyppisen koirien verkkokalvonrappeuman länsigöötanmaanpystykorvilla ja yhdistänyt muutoksen MERTK-geenin toimintahäiriöön. MERTK-geeni on liitetty aiemmin ihmisen ja rotan verkkokalvonrappeumiin, mutta nyt ensimmäistä kertaa siihen liittyvä sairaus on paikannettu koirilla. Tutkimus mahdollistaa MERTK-inhibiittoreiden kokeilun uutena hoitokeinona sokeutumisen estämiseksi. Lisäksi tutkimus mahdollisti uuden markkeritestin kehittämiseen rodun hyväksi. Tutkimukset on julkaistu kahdessa peräkkäisessä PLOS ONE -tiedejulkaisussa 5.11. ja 17.12.2014.

Perinnöllinen verkkokalvonrappeuma on yksi yleisimmistä rotukoirilla diagnosoitavista sokeuttavista silmäsairauksista, jossa silmän valoherkät fotoreseptorisolut rappeutuvat. Tyypillisesti rappeuman ensimmäiset oireet havaitaan hämäräsokeutena kun verkkokalvon hämärässä toimivien sauvasolujen toiminta heikkenee. On myös rappeumia, jossa kirkkaassa valossa toimivat tappisolut vaurioituvat ensin, johtaen näkökyvyn heikkenemiseen päivänvalossa. Verkkokalvonrappeumat etenevät usein sokeuteen.

Sairaus tyypillinen ainoastaan länsigöötanmaanpystykorville

Suomalaiset ja ruotsalaiset eläinlääkärit havaitsivat 1990-luvun lopussa länsigöötanmaanpystykorvilla aivan uudentyyppistä verkkokalvonrappeumaan, jota ei tiedettävästi diagnosoida missään muussa rodussa. Sairautta lähdettiin tutkimaan tarkemmin eläinlääkäri Andras Komáromyn (Michiganin yliopisto, USA)johdolla.

Verkkokalvorappeuman kliinisiä piirteitä selvitettiin laajassa yhteensä 324 koiran aineistossa seitsemästä eri maasta. Verkkokalvonrappeuma voidaan jakaa rodussa kolmeen eri vaiheeseen. Ensimmäisessä vaiheessa verkkokalvolla havaitaan osittaista ohenemista sekä punertavia verkkokalvon värimuutoksia. Ensimmäinen vaihe diagnosoidaan keskimäärin 4-vuotiailla koirilla, mutta vaihtelua havaittiin kahdesta kuukaudesta 18 vuoteen. Toisessa vaiheessa verkkokalvon oheneminen etenee ja muutokset verkkokalvolla kasvavat. Tällöin havaitaan muutoksia verkkokalvon sähköisessä toiminnassa ja erityisesti hämärässä toimivien verkkokalvon sauvasolujen toiminnassa, jolloin koira kärsii hämäräsokeudesta. Toinen vaihe diagnosoitiin keskimäärin 6-vuotiaana. Sairauden edetessä kolmanteen vaiheeseen, verkkokalvon normaali rakenne katoaa kokonaan ja koira sokeutuu. Vain harvoilla koirilla sairaus kuitenkaan etenee näin pitkälle.

Länsigöötanmaanpystykorvilla ja ihmisellä sama geeni verkkokalvosairauden taustalla

”Sukupuuanalyysi viittasi yksinkertaiseen periytymismalliin, jolloin pienelläkin näytemäärällä saadaan läpimurtoja aikaan ja paikansimmekin sairauteen liittyvän kromosomialueen koiran kromosomista 17 vertailemalla 18 sairasta ja 10 tervettä koiraa”, kertoo tutkimuksen johtaja, aiheesta vasta väitellyt FT Saija Ahonen. ”Tutkimalla kromosomialueen geenejä tarkemmin havaitsimme, että MERTK liittyy sairauteen”, jatkaa Ahonen. Tutkimuksessa ei kuitenkaan löydetty varsinaista geenivirhettä ja tutkimukset sen osalta jatkuvat. ”MERTK-geenin roolia vahvistaa kuitenkin se, että geeni on aiemmin liitetty samantyyppiseen rappeumaan ihmisellä ja rotalla. Lisäksi havaitsimme MERTK-geenin yliaktiivisuutta sairaiden koirien verkkokalvoilla”, kertoo professori Lohi. ”Tutkimus havainnollistaa jälleen ihmisen ja koiran yhteistä tauti- ja geeniperimää.  Samojen sairauksien taustalla on usein samoja geenejä. Gööttien osalta merkittävä läpimurto tutkimuksessa liittyy mahdollisen lääkityksen kokeilemista sokeutuville koirille olemassa olevien MERTK-inhibiittoreiden avulla. ”, kertoo Lohi.

Markkeritesti jalostuksen apuvälineeksi

MERTK liitettiin rappeumaan vahvasti liittyvän geenin intronisen muutoksen perusteella. Tämä muutos voi toimia markkerina geenitestissä jalostuksen apuvälineenä. Testaamalla noin 400 länsigöötanmaanpystykorvaa todettiin, että noin 70% sairaista koirista oli homotsygoottisia eli koira oli saanut muutoksen molemmilta vanhemmiltaan. Homotsygoottisena sairausriski on 18-kertainen verrattuna heterotsygoottiin, jolloin koira on saanut muutoksen toiselta vanhemmalta ja normaalin muodon toiselta, tai normaalia muotoa kantaviin koiriin. Terveistä koirista vain 13.8% oli muutoksen suhteen homotsygootteja. Osa on koirista on vielä niin nuoria, että ne saattavat sairastua myöhemmällä iällä, sillä sairauden puhkeamisikä vaihtelee huomattavasti. Jalostuksen kannalta haastavaa on se, että reilusti yli puolet (62%) terveistä koirista kantaa riskivarianttia.

Rodulle on tutkimusten tulosten perusteella kehitetty niin sanottu markkeritesti, jossa testataan koiran riskiä sairastua verkkokalvonrappeumaan, koska varsinaista geenivirhettä ei ole vielä löytynyt. Markkeritestillä voidaan kuitenkin ennustaa normaalin geenitestin tavoin sairastumisriskiä. Riskimarkkerin suhteen homotsygotiaa tulisi välttää jalostusvalinnoissa, sen sijaan kantajakoiria (heterotsygootti) ei voi jättää pois jalostusohjelmista, ettei rodun perinnöllinen monimuotoisuus kärsi. ”Erittäin korkea kantajuuden esiintyvyys rodussa vaikeuttaa testitulosten huomioimista jalostusvalinnoissa. Vaaditaan laajaa testaamista ja seurantaa sekä kärsivällisyyttä jalostusneuvonnassa”, toteaa Ahonen.

Verkkokalvon rappeumatutkimukset olivat osa Saija Ahosen 7.11.2014 julkaistua väitöskirjatutkimusta Lohen tutkimusryhmässä.

Viitteet:

  1. Cooper AE, Ahonen SJ, Rowlan JS, Duncan A, Seppälä EH, Vanhapelto P, Lohi H, Komáromy AM (2014). A Novel Form of Progressive Retinal Atrophy in Swedish Vallhund Dogs. PLoS ONE, PLoS ONE, 9(9): e106610.
  2. Ahonen SJ, Arumilli M, Seppälä EH, Hakosalo O, Kaukonen MK, Komáromy AM, Lohi H (2014). Increased Expression of MERTK is Associated with A Unique Form of Canine Retinopathy, PloS ONE.

Väitös: Koirien eturistisideleikkauksen jälkeen kolmasosalla esiintyi pitkällä aikavälillä kipuoireita

860d01f6-9256-400c-a01b-2e5037967c5f-main_image_email
Polvinivel röntgenkuvassa 3 vuotta ristisideleikkauksen jälkeen.
Eturistisiderepeämä on yksi yleisimmistä koirien takajalan ontuman aiheuttajista ja tavallisin polviniveleen nivelrikkoa aiheuttava sairaus. Suurin osa leikkauksella hoidetuista koirista hyötyy hoidosta eli jalan toiminnan on todettu paranevan selvästi leikkausta edeltävään tilanteeseen nähden. Polvinivelen nivelrikkomuutokset kuitenkin usein etenevät leikkaushoidosta huolimatta ja tämä saattaa aiheuttaa jalan toiminnan heikkenemistä ajan myötä. ELL Sari Mölsä tarkastelee väitöskirjatyössään pitkän aikavälin hoitotulosta ja kroonisen kivun esiintyvyyttä koirapotilailla eturistisideleikkauksen jälkeen. Mölsän tutkimuksessa löytyi eroja, joiden perusteella luuleikkausmenetelmillä leikattujen koirien jalankäyttö saattaa pitkällä aikavälillä yltää nivelensisäisellä menetelmällä saavutettua paremmaksi.

Koirien eturistisidevammoista ja niiden hoidosta on julkaistu valtava määrä kirjallisuutta, mutta pitkän aikavälin tutkimuksia, joissa käytetään objektiivisia ortopedisen hoitotuloksen mittaamiseen tarkoitettuja menetelmiä, on kuitenkin julkaistu vain vähän. Suuri määrä erilaisia leikkausmenetelmiä on kehitetty, ja ne voidaan jakaa niin sanottuihin perinteisiin nivelensisäisiin, nivelenulkoisiin ja uudempiin luuleikkausmenetelmiin. Leikkausmenetelmistä luuleikkausmenetelmien suosio on lisääntynyt voimakkaasti viimeisen vuosikymmenen aikana kun taas nivelensisäisten menetelmien käyttö on huomattavasti vähentynyt. Kuitenkin samalla myös leikkaustoimenpiteiden tekninen vaativuustaso, riski komplikaatioille ja leikkausten kustannustaso ovat nousseet. Leikkausmenetelmiä vertailtaessa luuleikkausmenetelmien etuna näyttää olevan leikatun jalan nopea käyttöönotto leikkauksen jälkeen. Lopullisen hoitotuloksen osalta ei ole kuitenkaan pystytty tieteellisesti osoittamaan, että mikään yksittäinen leikkausmenetelmä olisi selvästi toisia parempi.

Mölsä tutki väitöskirjatyössään eturistisideleikattujen koirien hoitotuloksia kun leikkauksesta oli kulunut keskimäärin 2,7 vuotta.Käytetyt tutkimusmenetelmät olivat omistajakysely, sisältäen kroonisen kivun määrittämiseen validoidun kipuindeksin (Helsinki Chronic Pain Index, HCPI), ortopedinen ja radiologinen tutkimus sekä askelvoimamittaus. Lisäksi uutena tutkimusmenetelmänä käytettiin eläinfysioterapeutin tekemää tutkimusta, joka sisälsi staattisen painonvarauksen mittauksen, aktiivisen ja passiivisen polvinivelten liikelaajuuksien mittauksen ja takaraajojen lihasmassan arvioinnin.

Omistajakysely lähetettiin 507:lle eturistisideleikatun koiran omistajalle ja 53.6 % omistajista vastasi kyselyyn. Kyselytutkimuksen perusteella Mölsä havaitsi 31.1 %:lla (64/206) leikatuista koirista HCPI-arvolla mitattuna kroonista kipua. Tutkimuskäynnille Yliopistollisessa eläinsairaalassa osallistui 47 leikattua koiraa, joille tehdyssä ortopedisessa tutkimuksessa 31.9 % (15/47) koirista osoitti kipua leikattua polviniveltä koukistettaessa ja/tai ojennettaessa. Toispuoleisesti leikatun ristisidevamman lisäksi tutkituilla koirilla diagnosoitiin usein myös nivelrikkomuutoksia vastakkaisessa polvinivelessä sekä muita samanaikaisia ortopedisia ongelmia kuten lonkka- ja kyynärnivelten nivelrikkomuutoksia. Askelvoimamittauksella määritetyn dynaamisen ja fysioterapeuttiseen tutkimukseen sisältyvän staattisen painonvarauksen mittausten perusteella leikatun jalan painonvaraus oli ravissa ja paikallaan seistessä normaalia alhaisempi noin 30 %:lla niistä koirista, joilla ei havaittu muita merkittäviä ortopedisia ongelmia (n=21). Myös goniometrilla eli polven astekulmamittarilla mitatut leikatun polven koukistus- ja ojennuskulmat jäivät normaaliarvoja alhaisemmiksi ja aktiivisessa liikelaajuudessa havaittiin usein poikkeamia normaalista.

Omistajakyselyn perusteella Mölsä ei havainnut pitkän aikavälin hoitotuloksessa tilastollisesti merkitseviä eroja nivelensisäisen, nivelenulkoisen ja luuleikkausmenetelmien välillä. Sen sijaan tutkimuskäynnillä mitatussa dynaamisessa ja staattisessa painonvarauksessa Mölsän tutkimuksessa löytyi eroja, joiden perusteella luuleikkausmenetelmillä leikattujen koirien jalankäyttö saattaa pitkällä aikavälillä yltää nivelensisäisellä menetelmällä saavutettua paremmaksi. Retrospektiivinen aineisto ja pieni otoskoko täytyy kuitenkin huomioida tuloksia tulkittaessa. Nivelenulkoisella menetelmällä leikattujen koirien pieni määrä esti dynaamisen ja staattisen painonvarauksen vertaamisen muihin leikkausmenetelmäryhmiin.

Mölsän tutkimuksessa havaittiin, että huolimatta koirilla havaituista kipuoireista, vain hyvin pieni osa koirista sai kipulääkitystä. Yllättävän monella koiralla diagnosoitiin lisäksi myös nivelrikkomuutoksia muissa nivelissä. Mölsä kehottaakin eturistisideleikattujen koirien omistajia tarkkailemaan lemmikkejään nivelrikon aiheuttamien kipuoireiden varalta ja hakemaan niihin tarvittaessa hoitoa. ”Nivelrikkoon liittyvä krooninen kipu saattaa olla yllättävän vaikeasti tunnistettavaa. Se voi aiheuttaa ontumisoireita, mutta oireilla myös esimerkiksi lemmikin yleisen mielialan laskuna, vaisuutena sekä liikkumishaluttomuutena.” muistuttaa Mölsä.

ELL Sari Mölsäväittelee eläinlääketieteellisessä tiedekunnassa Helsingin yliopiston päärakennuksen auditoriossa XII (Unioninkatu 34) perjantaina 12.12.2014 klo 12 aiheesta:

”Long-term outcome in dogs after surgical repair of cranial cruciate ligament disease”

Väitöskirja kuuluu pieneläinten sairauksien alaan.

Vastaväittäjänä toimii professori Eithne Comerford (University of Liverpool, UK) ja kustoksena professori Outi Vapaavuori.

Linkit

Väitöskirjan elektroninen versio

Univet avaa täyden palvelun pieneläinsairaalan Vantaan Tammistoon

Eläinlääketieteen huippuosaamista ja hyvinvointipalveluita keskitetysti, syksyllä myös ympärivuorokautinen päivystys

Univet avaa 11.8. uuden täyden palvelun pieneläinsairaalan Vantaan Tammistoon, Musti ja Mirri -eläintarvikeliikkeen viereen. Pääkaupunkiseudun lemmikit saavat jatkossa kaikki terveys- ja hyvinvointipalvelut saman katon alta. Lokakuusta alkaen eläinsairaala päivystää vuorokauden ympäri. 

Uudessa eläinsairaalassa työskentelee alkuvaiheessa yhteensä yli 30 eläinlääkäriä ja hoitajaa. Lokakuussa päivystyksen muuttuessa ympärivuorokautiseksi työntekijämäärä kasvaa noin 40:een.

”Tammiston Eläinsairaala sijaitsee hyvien liikenneyhteyksien päässä, ja vastaanotollemme on helppo tulla, oli kyseessä sitten pieni tai vähän isompi potilas, läheltä tai kaukaa. Tavoitteenamme on taata kaikille potilaille mahdollisimman stressittömät olot riippumatta siitä, tuleeko eläin poliklinikkakäynnille tai jatkotutkimuksiin, leikkaukseen tai päiväsairaalaan”, kertoo Univet Tammiston klinikkaesimies Sari Ruokolainen.

Kaikki terveys- ja hyvinvointipalvelut saman katon alta

Yhteistyö Mustin ja Mirrin kanssa merkitsee lemmikin omistajille entistä vaivattomampaa asiointia, kun kaikkiin lemmikin hyvinvointiin liittyviin tarpeisiin saa ratkaisut saman katon alta.

”Tammistossa Univet ja Musti ja Mirri muodostavat yhdessä Suomen suurimman lemmikkien hyvinvointi- ja terveyspalveluja tuottavan kokonaisuuden. Raumalta ja Rovaniemeltä saatujen kokemusten perusteella konseptille on ollut tilausta. Asiakkailta saamamme palaute on ollut erittäin myönteistä”, Univetin toimitusjohtaja Pekka Happonen kertoo.

Erikoisosaamista eksoottisille lemmikeille sekä sydän- ja hengitystiepotilaille

Univet Tammisto tarjoaa asiantuntevan perushoidon lisäksi eri alojen eläinlääketieteellistä erikoisosaamista. Esimerkiksi eksoottisten eläinten erikoisosaamisesta vastaa eläinlääkäri Pilvi Lassila. Eläinlääkäri Taru Kangasniemi on puolestaan erikoistunut sydän- ja hengitystiesairauksien hoitoon. Myöhemmin syksyllä Tammiston tiimiin liittyy myös pieneläinten sisätautien erikoiseläinlääkäri Minna Rinkinen.

Lisäksi Univetin muut erikoisosaajat, kuten ortopediaan erikoistunut pieneläinsairauksien erikoiseläinlääkäri Jan Räihä sekä leikkaavana kirurgina toimiva pieneläinsairauksien erikoiseläinlääkäri Riikka Virtanen Univet Espoon Eläinsairaalasta, työskentelevät omien toimipisteidensä ohella myös Tammistossa.

Univet Tammisto Eläinsairaala

Valimotie 29, 01510 Vantaa

Avoinna ma–pe klo 8–20, la 9–17 (ajanvarauksella)

4.10. alkaen päivystys 24 h.